Concentrazione delle Beta endorfine in pazienti con Sclerosi Multipla

• Concentrazione delle Beta endorfine in pazienti con Sclerosi Multipla 2000
• Legame tra decorso della sclerosi multipla e concentrazione di beta endorfine
• Studio pilota dell'LDN nella Sclerosi Multipla Primaria Progressiva
• Note di commento al trial Italiano sul sito americano dedicato al LDN
• Intervista rilasciata in aprile 2008 a Ideamultipla dalla D.ssa Maira Gironi
• Articolo di commento al trial pubblicato sul sito A.Ce.S.M. (Associazione Amici del Centro S.M. Ospedale San Raffaele)

-Endorphin Concentrations in Peripheral Blood Mononuclear Cells of Patients With Multiple Sclerosis

Effects of Treatment With Interferon Beta

Maira Gironi, MD; Vittorio Martinelli, MD; Elena Brambilla; Roberto Furlan, MD; Alberto E. Panerai, MD; Giancarlo Comi, MD; Paola Sacerdote, PhD

Arch Neurol. 2000;57:1178-1181.

Context  It has been reported that the opioid peptide -endorphin (BE) has immunosuppressive effects. Interferon beta (IFN-) is a well-established therapy for multiple sclerosis (MS), but immunological mechanisms underlying its beneficial effects in MS are partially undefined.

Objectives  To determine BE levels in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of patients with relapsing-remitting MS during different phases of disease activity and the possible modulating effects of IFN- treatment on PBMC BE synthesis in patients with MS.

Design  We measured BE levels in blood samples collected from 6 patients with MS who had not experienced clinical changes during the previous 3 months (patients with stable MS) and from 7 patients with MS during a clinical relapse. We also surveyed BE levels in PBMC samples from 8 patients with MS before treatment and for 6 months after the beginning of IFN- administration. The control group was 13 healthy subjects.

Results  Low PBMC BE levels were detected in patients with stable MS and in those entering IFN- treatment compared with control subjects. Increased BE concentrations were observed in MS patients experiencing a clinical relapse compared with patients with stable MS. During IFN- treatment, the levels of BE in PBMC samples from patients with MS increased significantly (after 1 month, P = .02; after 3 months, P = .007; and after 6 months, P = .16).

Conclusions  A reduction of BE levels was present in patients with clinically inactive MS. Treatment with IFN- seems to induce an increase of this opioid in PBMCs of MS patients. The increase of BE concentration during a clinical relapse may represent a possible control mechanism aimed at counterbalancing the inflammatory phase of the disease.

From the Department of Neuroscience, San Raffaele Scientific Institute (Drs Gironi, Martinelli, Furlan, and Comi and Ms Brambilla), and Department of Pharmacology, University of Milan, (Drs Panerai and Sacerdote), Milan, Italy.

Tratto da:

Archives of Neurology Reader's Choice: Continuing Medical Education
Arch Neurol. 2000;57(8):1241-1242

http://archneur.ama-assn.org/cgi/content/abstract/57/8/1178

Maira Gironi, MD; Vittorio Martinelli, MD; Elena Brambilla; Roberto Furlan, MD; Alberto E. Panerai, MD; Giancarlo Comi, MD; Paola Sacerdote, PhD

Arch Neurol. 2000;57:1178-1181.

CONTESTO: E' stato riportato che il peptide per gli oppiacei beta-endorfina (BE) ha effetti imunosoppressivi. L'interferone beta (IFN-beta)  una ben confermata terapia per la SM ma, i meccanismi immunologici sottostanti i suoi effetti benefici nella SM sono solo parzialmente ignoti.

OBIETTIVI: Determinare o livelli di BE nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMCs) di pazienti con SM RR durante differenti fasi di attivita' della malattia ed i possibili effetti modulanti del trattamento con IFN-sulla sintesi di BE delle PBMC nei pazienti con SM.

DISEGNO: Abbiamo misurato i livelli di BE in campioni di sangue raccolti da 6 pazienti con SM che non avevano avuto cambiamenti clinici nei precedenti 3 mesi (pazienti con SM stabile) e da 7 pazienti con SM durante rucadute cliniche. Abbiamo anche sorvegliato i livelli di BE in campioni di PBMC di 8 pazienti con SM prima del trattamento e per 6 mesi dopo l'inizio della somministrazione di IFN-beta. Il gruppo di controllo era di 13 soggetti sani.

RISULTATI: bassi livelli di BE nelle PBMC sono state rilevate nei pazienti con SM stabile ed in quelli che iniziavano il trattamento con IFN-beta, se comparati con i soggetti di controllo. L'aumento delle
concentrazioni di BE erano osservati nei pazienti con SM che avevano una ricaduta clinica, se comparati con i pazienti con una SM stabile. Durante il trattamento con IFN-beta, i livelli di BE nei campioni di
PBMC di pazienti con SM aumentavano significativamente (dopo 1 mese, P =.02; dopo 3 mesi, P =.007; e dopo 6 mesi, P =.16).

CONCLUSIONI: Una riduzione dei livelli di BE era presente nei pazienti con SM clinicamente inattiva. Il tattamento con IFN-beta sembra indurre un aumento questo oppiaceo nelle PBMCs di pazienti con SM. L'aumento delle concentrazioni di BE durante una ricaduta clinica puo' rappresentare un possibile meccanismo di controllo volto a controbilanciare le fasi infiammatorie della malattia.

Legame tra decorso della sclerosi multipla e concentrazione di beta endorfine

� endorphin concentrations in PBMC of patients with different clinical phenotypes of multiple sclerosis

M Gironi¹, R Furlan¹, M Rovaris¹, G Comi¹, M Filippi¹, A E Panerai², P Sacerdote²

¹ Department of Neuroscience, San Raffaele Hospital, Milan, Italy
² Department of Pharmacology, University of Milan, Milan, Italy

Correspondence to:

Dr M Gironi, San Raffaele, DIMER, Via Olgettina 48, 20132, Milan, Italy;
mgironi@dongnocchi.it

ABSTRACT
The possible link between the opioid peptide � endorphin and the heterogeneity of the clinical course of multiple sclerosis (MS) was investigated. Peripheral blood mononuclear cells (PBMC) concentrations of � endorphin were measured in 50 patients in different phases of MS. Thirty nine patients also underwent post-contrast magnetic resonance imaging of the brain. Among MS forms, the highest � endorphin concentrations were found in PBMC from patients with relapsing remitting MS and the lowest in patients with the progressive forms. Average � endorphin concentrations were lower, although not significantly, in patients with than in those without magnetic resonance imaging enhanced lesions. These data suggest that � endorphin may have a role in the downregulation of the inflammatory process.

Keywords: � endorphin; multiple sclerosis; immunomodulation

Abbreviations: MS, multiple sclerosis; PBMC, peripheral blood mononuclear cells

Tratto da:

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003 Apr;74(4):495-7.

http://jnnp.bmj.com/cgi/content/abstract/74/4/495

 Concentrazione delle endorfine beta nelle cellule mononucleari del eangue periferico di pazienti con diversi fenotipi clinici di sclerosi mutipla

 M Gironi¹, R Furlan¹, M Rovaris¹, G Comi¹, M Filippi¹, A E Panerai², P Sacerdote²

 ¹ Dipartimento di  Neuroscience, ospedale San Raffaele , Milano, Italy
² Dipartimento di farmacologia , Universita' di Milano, Milano, Italy

E' stato investigato il possibile collegamento tra il peptide per gli
oppiacei beta endorfina e l'eterogeneit� del decorso clinico della SM.
Le concentrazioni di beta endorfine nelle cellule mononucleari del
sangue periferico (PBMC) sono state misurate in 50 pazienti con SM in
differenti fasi. 39 pazienti sono stati sottoposti anche a RMN del
cervello dopo-contrasto. Tra le forme di SM, le concentrazioni pi� alte
di beta endorfine sono state trovate nel PBMC di pazienti con SM RR e le pi� basse  nei pazienti con forme progressive. I livelli medi di
concentrazione della beta endorfina erano pi� bassi, sebbene non
significativamente, nei pazienti senza lesioni attive alla RMN. Questi
dati suggeriscono che la �-endorfina pu� avere un ruolo nella riduzione
del processo infiammatorio.

Slides della presentazione dello studio pilota sull'LDN:

www.lowdosenaltrexone.org/_conf2005/M_Gironi.pdf

Studio pilota dell'LDN nella Sclerosi Multipla Primaria Progressiva

[P02.149] A Pilot Trial of Low Dose Naltrexone in Primary Progressive Multiple Sclerosis

Maira Gironi, Filippo Martinelli, Paola Sacerdote, Claudio Solaro, Genova, Italy, Rosella Cavarretta, Mauro Zaffaroni, Lucia Moiola, Marta Radaelli, Valentina Pilato, Gallarate, Italy, Sebastiano Bucello, Vittorio Martinelli, Marco Cursi, Raffaello Nemni, Giancarlo Comi, Gianvito Martino, Milano, Italy

BACKGROUND: Naltrexone is an orally semi synthetic opiate antagonist licensed, in a 50 mg dose, for the treatment of heroin addiction. However, its opiate antagonist activity is completely abrogated at lower doses while triggering a prolonged up regulation of b -endorphins (BE), an endogenous opioid with immunomodulatory functions. A symptomatic effect on spasticity, pain and fatigue of low dose naltrexone (LDN) in Multiple Sclerosis (MS) has been reported, but only anecdotic observations are available so far. DESIGN/METHODS: A sixth-months, pilot, multicentre, open-label, therapeutic trial with LDN (5 mg/die) has been carried out in 40 patients (pts) with a diagnosis of primary progressive (PP)MS (19 male, mean age 53.4, mean EDSS 5.5). Safety and efficacy of LND on spasticity, pain and fatigue were the major outcome measure of the study. Opioid-containing, immunosuppressive or immunomodulator drugs were considered as a controindication to the study enrolment. Clinical and biochemical evaluations were serially performed (basal, 1- 3-6 months of therapy, 1 month after discontinuation) as well as BE levels (measured by radioimmunoassay) in peripheral blood mononuclear cells (PBMC). Appropriate scales for testing spasticity, pain and fatigue (e.g. Ashworth, Fatigue Severity Scale, Visual Analogue Scale) were used. RESULTS: Thirty-five pts completed the 6 months of therapy (5 drop outs occurred). Transitory haematological abnormalities (increase of liver enzymes), urinary tract infections, mild agitation and sleep disturbance were the commonest adverse events. An increase of PBMC BE levels were measured as soon as 3 months of therapy. BE levels became statistically significant compared to base line values only after 6 month of therapy (p< 0.01). The increase was still statistically significant 1 month after therapy discontinuation (p<0.01 vs basal and 3 month). Efficacy results are under scrutiny. This study has been supported by a grant of Italian Federation of Multiple Sclerosis.
Category - MS and Related Diseases
SubCategory - Clinical Science

Tuesday, April 15, 2008 11:30 AM

Poster Sessions II: Multiple Sclerosis and Related Diseases: Therapeutics (11:30 AM-2:30 PM)

Tratto da:

60th Annual Meeting of the American Academy of Neurology Abstracts2View� site.

http://www.abstracts2view.com/aan2008chicago/view.php?nu=AAN08L_P02.149

[P02.149] Uno studio pilota del Naltrexone a Basso Dosaggio nella Sclerosi Multipla Primaria Progressiva

Maira Gironi, Filippo Martinelli, Paola Sacerdote, Claudio Solaro, Genova, Italy, Rosella Cavarretta, Mauro Zaffaroni, Lucia Moiola, Marta Radaelli, Valentina Pilato, Gallarate, Italy, Sebastiano Bucello, Vittorio Martinelli, Marco Cursi, Raffaello Nemni, Giancarlo Comi, Gianvito Martino, Milano, Italy

BACKGROUND: Il Naltrexone e' un antagonista degli oppiacei orale semi sintetico autorizzato, al dosaggio di 50mg, per la cura della dipendenza dall' eroina. Tuttavia, il dosaggio piu' basso revoca l' azione antagonista mentre promuove e mantiene una sovrapproduzione di Beta Endorfine (BE), un oppioide endogeno con funzioni immunomodulanti. Un effetto sintomatico del basso dosaggio di naltrexone (LDN) sulla spasticita', dolore e fatica e' stato registrato ma per adesso sono state raccolte soltanto osservazioni anedottiche.

DESIGN/METHODS: Uno studio terapeutico pilota di 6 mesi, multicentrico, open-label, con  LDN (5 mg/giorno) e' stato condotto su 40 pazienti diagnosticati con sclerosi multipla primaria progressiva (PP)MS (di cui 19 uomini e 21 donne, eta' media 53.4 anni, livello medio EDSS 5.5). La sicurezza ed efficacia dell' LDN nella spasticita', dolore e fatica e' il risultato che maggiormente e' emerso dallo studio. E' stato considerato controindicativo all' arruolamento allo studio l' uso di farmaci contenenti oppio, immunosoppressivi od immunomodulanti. Considerazioni cliniche e biochimiche sono state condotte rigorosamente (all' inizio, ad 1, 3, 6 mesi di terapia ed 1 mese dopo l' interruzione) cosi' come la misurazione dei livelli di beta endorfine (BE) (misurate con radioimmunoassay) nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC).

Sono state usati parametri appropriati per la valutazione della spasticita', dolore e fatica (esempi: Ashworth, Fatigue Severity Scale, Visual Analogue Scale).

RISULTATI: 35 pazienti hanno completato i 6 mesi di terapia (5 pazienti sono usciti). Anomalie transitorie ematologiche (aumento degli enzimi del fegato), infezioni del tratto urinario, leggera agitazione e disturbo del sonno sono stati i piu' comuni eventi avversi.
In livello di incremento delle BE nelle PBMC e' stato registrato subito dopo 3 mesi di terapia. Il livello di aumento di BE e' divenuto statisticamente significativo rispetto ai valori iniziali soltanto dopo i 6 mesi di terapia (p< 0.01). L' incremento di BE si e' mantenuto statisticamente significativo 1 mese dopo l' interruzione della terapia (p<0.01 rispetto all' inizio e rispetto al valore del 3 mese). Efficacia dei risultati e' ancora sotto investigazione. Questo studio e' stato supportato da un finanziamento della Federazione Italiana Sclerosi Multipla.

Category - MS and Related Diseases
SubCategory - Clinical Science

Tuesday, April 15, 2008 11:30 AM

Note di commento al trial Italiano sul sito americano dedicato al LDN

Abstract: A sixth month phase II multicenter-pilot trial with a low dose of the opiate antagonist Naltrexone (LDN) has been carried out in 40 patients with primary progressive multiple sclerosis (PPMS). The primary end points were safety and tolerability. Secondary outcomes were efficacy on spasticity, pain, fatigue, depression, and quality of life. Clinical and biochemical evaluations were serially performed. Protein concentration of beta-endorphins (BE) and mRNA levels and allelic variants of the mu-opiod receptor gene (OPRM1) were analyzed. Five dropouts and two major adverse events occurred. The remaining adverse events did not interfere with daily living. Neurological disability progressed in only one patient. A significant reduction of spasticity was measured at the end of the trial. BE concentration increased during the trial, but no association was found between OPRM1 variants and improvement of spasticity. Our data clearly indicate that LDN is safe and well tolerated in patients with PPMS.

[Editor�s Note: That only one patient showed any progression of PPMS during the six-month period of this trial is extraordinary, as is the occurrence of a statistically significant reduction in spasticity. Two major adverse events were reported but were unassociated with MS or with LDN: one patient had previously unrecognized polycystic kidney disease and the other was diagnosed with metastatic lung cancer.]

http://www.ldninfo.org/ldn_trials.htm

Un trial di fase 2 durato 6 mesi con ldn (l�amtagonista oppiaceo naltrexone),e� stato eseguito su 40 pazienti con sm pp

La prima fase del trial doveva   verificare la tollerabilita�e sicurezza del farmaco,la seconda l�effettiva efficacia sulla patologia in termini di spasticit�,dolore,fatica,depressione e qualita� della vita. Sono state attuate speciali valutazioni cliniche e biochimiche.E�stata analizzata la  concentrazione delle beta endorfine , dei livelli  di mRNA e la variante degli alleli del gene recettore mu-oppioide(OPRM1).Ci sono stati 4 abbandoni e due eventi  avversi. I restanti casi avversi non hanno interferito con la vita giornaliera. La  disabilita� neurologica e� progredita solo in due pazienti. Una significante riduzione della spasticita�e�stata misurata alla fine del trial. La concentrazione delle endorfine beta  e aumentata durante il trial, ma nessuna associazione e�stata rilevata tra la variazione del OPRM1 e l�aumento della spasticita�. I nostri dati hanno chiaramente indicato che LDN r�sicuro e ben tollerato nei pazienti con sm pp.

Da notare che solo  un paziente ha mostrato segni di progressione della sm  pp durante il periodo di 6 mesi di trial e questo e� straordinario come lo e� la statistica della riduzione straordinaria nella spasticita�.I due principali eventi avversi  non sono stati associati alla sm o a ldn. Ad un paziente era stata diagnosticata in precedenza  una sconosciuta  policistite al rene mentre all�altro fu diagnosticato un tumore metastatico al polmone .

Intervista rilasciata in aprile 2008 a Ideamultipla dalla D.ssa Maira Gironi:

http://www.ideamultipla.it/intervista_gironi.asp

Articolo di commento al trial pubblicato sul sito A.Ce.S.M. (Associazione Amici del Centro S.M.)

Notiziario N� 42

Dicembre 2008

RISULTATI DEL TRATTAMENTO CON NALTREXONE A BASSO DOSAGGIO IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI MULTIPLA PRIMARIAMENTE PROGRESSIVA.

E�stato recentemente completato e pubblicato sulla rivista scientifica �Multiple Sclerosis� uno studio randomizzato in doppio cieco di fase 2 che ha valutato la efficacia, sicurezza e tollerabilit� di un farmaco chiamato Naltrexone in individui affetti da Sclerosi Multipla Primariamente Progressiva.

Come gi� segnalato in precedenza, il Naltrexone � un antagonista semisintetico degli oppiacei, registrato in Italia ad una dose di 50 mg. come trattamento per la dipendenza da eroina ed alcool. Se somministrato a dosaggi piu� bassi (5 mg.), ed assunto la sera prima di coricarsi, il farmaco � in grado di esercitare una azione agonista sui recettori oppiacei e di determinare un incremento del rilascio di oppioidi endogeni, che includono anche le beta endorfine. Tali molecole hanno una potenziale duplice azione benefica nei confronti della malattia: da un lato, infatti, si ritiene abbiano una azione immunomodulante ed anti-infiammatoria, e dall�altro vi sono evidenze (in verit� aneddotiche) di una azione sintomatica del farmaco nel ridurre la spasticit�, il dolore e la fatica, e nel migliorare la qualit� di vita dei malati.

Lo studio ha reclutato 40 individui affetti da Sclerosi Multipla Primaria Progressiva che sono stati seguiti per 6 mesi di trattamento. Tali individui, 19 uomini e 21 donne, avevano una et� media di 53 anni,

et� media di esordio della malattia di 40 anni, ed un livello di disabilit� misurato secondo la scala EDSS all�ingresso dello studio di 5.5.

Il principale obiettivo dello studio � stato quello di valutare la sicurezza del farmaco. Vi sono stati cinque pazienti che non hanno completato lo studio (�drop-outs�) per diversi motivi, che includono due eventi avversi maggiori non risultati per� imputabili al farmaco (1 caso di tumore del polmone diagnosticato in corso di studio ma pre-esistente all�inizio dello studio, ed 1 caso di insufficienza renale acuta in un individuo affetto da una patologia nefrologica chiamata rene policistico).

In generale, dunque, il farmaco � stato ben tollerato e non ha determinato eventi avversi maggiori  chiaramente imputabili al farmaco. Gli effetti collaterali piu� frequenti sono stati la comparsa di agitazione (12.5% dei pazienti), una alterazione degli esami ematologici generalmente transitorio e prevalentemente a carico delle cellule del sangue e degli enzimi epatici (35% dei pazienti), ed una infezione delle vie urinarie (20%). I suddetti eventi avversi sono scomparsi alla interruzione del farmaco.

Per quanto riguarda i dati di efficacia, il farmaco ha determinato un miglioramento statisticamente significativo a carico della spasticit�, che risultava alla fine dello studio ridotta in 18 pazienti, stabile in 16 e peggiorata in 4 pazienti. Inoltre, il farmaco ha evidenziato un effetto benefico anche a carico del tono dell�umore e della qualit� di vita percepita dai pazienti, anche se i risultati necessitano di una conferma su un maggior numero di pazienti. Il sintomo della fatica � risultato invariato, con un valore mediano all�ingresso sovrapponibile a quello alla dimissione da parte dei pazienti. Anche il dolore non � stato modificato dall�utilizzo del farmaco, nonostante ci si aspettasse un beneficio a carico di questo aspetto. Il miglioramento a carico della spasticit� e del tono dell�umore si � mantenuto anche alla visita di follow-up a 4 settimane dalla interruzione del farmaco.

E� stata effettuata anche una misurazione dei livelli di beta-endorfine nel sangue, che ha evidenziato che i pazienti trattati con il farmaco hanno presentato un incremento dei livelli di beta-endorfine nel sangue. Tale riscontro rappresenta la prima dimostrazione in vivo di una efficacia da parte del farmaco nell�aumentare i livelli di beta-endorfine sieriche, e ne potrebbe spiegare l�efficacia.

In ultimo abbiamo valutato la eventuale influenza di fattori genetici sulla risposta al farmaco, al fine di potere meglio identificare i candidati ideali per il trattamento. I risultati hanno pero� evidenziato che la variabilit� di risposta al farmaco non sembra dipendere dalla variante genetica di recettore per la molecola oppioide e nemmeno dalla quantit� di recettore prodotto.

Visti i promettenti risultati ottenuti, stiamo programmando uno studio multicentrico di fase III che coinvolga un maggior numero di soggetti affetti da sclerosi multipla primaria progressiva al fine di confermare i dati di efficacia ottenuti e di valutare l�eventuale ruolo del farmaco come agente sintomatico, in particolare sui sintomi della spasticit� e del tono dell�umore. L�obiettivo � inoltre di studiare se il farmaco sia in grado di rallentare la progressione della malattia in un periodo di trattamento ed osservazione piu� lungo.

Un ringraziamento alla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM), che ha finanziato questo studio; ai centri partecipanti (Centro Sclerosi Multipla dell�Ospedale di Gallarate (Dott. Zaffaroni); Fondazione Don Gnocchi (Dott.ssa Cavarretta); Ospedale Micone di Genova (Dott. Solaro), il Centro Sclerosi Multipla dell�Ospedale San Raffaele che � stato il coordinatore dello studio (Dr.ssa Moiola, Dr.ssa Radaelli, Dott. Bucello, Dott. V. Martinelli); alla prof.ssa Sacerdote del Dipartimento di Farmacologia dell�Universit� di Milano, ed ai pazienti arruolati nello studio

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